读书笔记丨历史回顾肺癌靶向免疫治疗研究进展里程碑研究-第二季
N Engl J Med (CheckMate 026)
CheckMate 026研究：为了明确Nivolumab对比化疗的疗效和安全性，该项代号为CheckMate 026的国际、随机化、开放标签的Ⅲ期临床试验入组了1325例含铂化疗Ⅳ期或一线治疗后的复发性NSCLC患者，只有入组前６个月内的新鲜或存档肿瘤组织样本的PD-L1表达水平≥1%才予以随机化分组。541例（41%）患者按照1：1的比例接受随机化分组（271例被分入Nivolumab组，治疗方案为Nivolumab 3 mg/kg，q14；270例被分入研究者选择的含铂双药化疗组，治疗方案为q21，最多治疗6个周期），另784例（59%）患者因PD-L1表达情况无法评估（6%）、PD-L1表达<1%（23%）或不符合其他的入组条件（30%）而未被随机化分组。化疗组患者可在疾病进展后交叉至Nivolumab组。主要研究终点为PFS，由独立中心在PD-L1表达≥5%的患者中盲法评估得出。此外，研究者还探索性分析了肿瘤突变负荷对临床结局的影响。肿瘤突变负荷的定义为：基线肿瘤样本中存在体细胞错义突变的总量，且经全外显子测序法在肿瘤组织样本和血样中予以证实。其中0~100个突变为低负荷组，100~242个突变为中度负荷组，≥243个突变为高负荷组。主要疗效分析在423例PD-L1表达≥5%的患者群体中开展。虽然两组患者的基线临床特征在随机化时已被均衡，但Nivolumab组女性患者比例（32% vs 45%）、PD-L1表达≥50%患者的比例（32% vs 47%）均低于化疗组的，肝转移比例（20% vs 13%）高于化疗组的。此外，Nivolumab组靶病灶合并计算的肿瘤负荷更大。结果显示，423例PD-L1表达≥5%的患者的中位PFS在Nivolumab治疗组为4.2个月，在化疗组的为5.9个月（HR=1.15，95%CI 0.91~1.45；P=0.25），中位OS分别为14.4个月和13.2个月（HR=1.02，95%CI 0.80~1.30）。化疗组的212例患者中共有128例（60%）交叉至Nivolumab组接受后续治疗。Nivolumab组患者任何级别治疗相关不良反应事件的发生率为71%，而化疗组的为92%；3-4级治疗相关不良反应事件的发生率为18%和51%。在PD-L1表达≥50%患者中开展的探索性亚组分析显示，Nivolumab组和化疗组患者的缓解率分别为34%（95%CI24%~45%）和39%（95%CI30%~48%），值得注意的是：该研究方案中并未针对PD-L1表达是否≥50%而对患者进行分层，且该情况下两组女性患者的比例并不均衡。在312例（随机分组患者占58%）患者中，探索性分析评估了肿瘤突变负荷对临床结局的影响。虽然两个随机分组患者基线时的肿瘤负荷并不均衡，但这些数据及生存结果在入组总人群中是一致的。在肿瘤突变负荷较高的患者中，Nivolumab组和化疗组患者的缓解率分别为47%和28%，中位PFS分别为9.7个月和5.8个月（HR=0.62，95%CI 0.38~1.00）。中位OS相似，不受肿瘤突变负荷的影响。不过，化疗组有68%的肿瘤突变负荷高的患者交叉至Nivolumab组接受治疗。虽然仅肿瘤突变负荷高、仅PD-L1表达≥50%、两种因素均有、两种因素均无的患者接受Nivolumab治疗后可分别获得32%、34、75%和16%的缓解率，但数据比较的统计效能不足。
Carbone DP, Reck M, Paz-Ares L, et al. First-Line Nivolumab in Stage IV or Recurrent Non-Small-Cell Lung Cancer [J]. N Engl J Med, 2017, 376(25):2415-2426.
N Engl J Med (KEYNOTE-024)
KEYNOTE-024研究：比较Pembrolizumab与含铂化疗在PD⁃L1表达比例≥50%的晚期非小细胞肺癌患者中一线治疗的疗效和安全性。研究条件：前瞻性，多国家、多中心参与，Ⅲ期随机对照临床试验（KEYNOTE⁃024）。研究起止时间：2014年8月至2016年5月。研究对象：年龄≥18岁，Ⅳ期初治的非小细胞肺癌患者，EGFR野生型且ALK阴性，ECOG PS评分0或1分，可测量病灶≥1个，预期生存时间≥3个月，肿瘤PD⁃L1 表达比例≥50%。根据PS评分（0 vs.1）、病理亚型（腺癌vs.鳞癌）和地域因素（东亚vs.非东亚）分层。干预措施：305名患者进行随机分组，154名患者接受Pembrolizumab治疗，200mg/次，每3周为1疗程；151名患者接受含铂方案化疗（最常用方案为培美曲塞联合顺铂，或吉西他滨/紫杉醇联合顺铂），每3周为1疗程。评价指标：主要研究终点指标为无进展生存期，次要终点指标包括：总生存期、客观缓解率以及安全性。患者特征：305名患者随机入组，其中154名患者进入Pembrolizumab组，151名进入化疗组，中位随访时间为11.2个月，最短6.3个月。两组间的人口统计学及临床特征总体均衡性较好，但化疗组较Pembrolizumab 组非吸烟者多（12.6% vs.3.2%），Pembrolizumab 组则较化疗组脑转移患者更多（11.7% vs.6.6%）。疗效：Pembrolizumab组和化疗组无进展生存期分别是10.3个月和6.0个月，差异有统计学意义（P＜0.001）。Pembrolizumab组和化疗组的客观缓解率分别为44.8%和27.8%，Pembrolizumab 组客观缓解率高于化疗组。Pembrolizumab组和化疗组的6个月生存率分别为80.2%和72.4%，两组的中位生存期均未达到，但Pembrolizumab组长于化疗组，差异有统计学意义（P=0.005），安全性：Pembrolizumab组治疗相关的不良事件（73.4% vs. 90.0%）和3 度以上不良事件发生率（26.6% vs.53.3%）均低于化疗组。Pembrolizumab组与化疗组严重不良事件发生率（21.4% vs.20.7%）相当。Pembrolizumab组因不良事件终止研究的发生率（7.1% vs.10.7%）低于化疗组。治疗相关性死亡事件在两组分别是1例（Pembrolizumab组）和3 例（化疗组）。Pembrolizumab组最常见的不良事件报告包括腹泻（14.3％）、乏力（10.4％）以及发热（10.4％）。化疗组最常见的不良事件报告包括贫血（44.0％）、恶心（43.3％）和乏力（28.7％）。Pembrolizumab组免疫介导的不良事件（29.2％vs.4.7％）及3度以上不良事件发生率（9.7％ vs.0.7％）均高于化疗组。Pembrolizumab组中发生的2例≥3度不良反应分别为严重皮疹（3.9％）、肺炎（2.6％）及结肠炎（1.3％）。无5度不良事件发生。对于PD⁃L1表达比例≥50%的晚期非小细胞肺癌患者，Pembrolizumab较以铂类为基础的联合化疗显著改善无进展生存期和总生存期，且不良事件更少。
Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer [J]. N Engl J Med, 2016, 375(19):1823-1833.
Lancet (KEYONTE 042)
KEYNOTE-042研究：KEYNOTE-042研究是一项在PD-L1表达率≥1%的进展期/转移性NSCLC一线治疗中比较Pembrolizumab与含铂化疗方案的疗效与安全性的开放性Ⅲ期研究。研究人员将1274例患者以1∶1的比例随机分配至Pembrolizumab组或化疗组（ 卡铂＋紫杉醇或卡铂＋培美曲塞）。研究主要终点为PD-L1 TPS≥50%、≥20%及≥1%患者的OS。结果表明，相较含铂化疗方案，Pembrolizumab一线治疗伴PD-L1 TPS≥50%、≥ 20%及≥1%的晚期/转移性NSCLC患者，可明显延长OS；Pemb rolizumab在更高PD-L1表达水平患者中获益更大，与既往Pembrolizumab单药治疗NSCLC相关研究中结果相一致。亚组分析显示，PD-L1 TPS≥50%的患者OS为20.0个月∶12.2个月，24个月的OS率为44.7%∶30.1%；PD-L1 TPS≥20%的患者中位OS为17.7个月∶ 13.0个月，24个月的OS率为40.5% : 29.6%。
Mok TSK, Wu YL, Kudaba I, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial [J]. Lancet, 2019, 393(10183):1819-1830.
Lancet (POPLAR)
POPLAR研究：进展期或转移性非细胞肺癌（NSCLC）患者在常规化疗后结局一般较差。而肿瘤免疫治疗药物PD-L1抗体在NSCLC中具有抗肿瘤活性，尤其是针对表达PD-L1的肿瘤细胞或肿瘤浸润性免疫细胞。该研究评估了Atezolizumab和多西紫杉醇在经治NSCLC患者中的安全性和有效性，并分析了PD-L1在肿瘤细胞（或肿瘤浸润性免疫细胞）和意向性治疗人群中的表达水平。该研究为多中心，开放标签式、随机对照II期临床研究，涵盖欧洲和北美13个国家共61个医学研究中心。时间范围自2013年8月5日至2014年3月31日。主要「入组」标准：年龄>18岁；ECOG体能状态评分为0或1；病灶可按照RECIST 1.1标准测量；足够的血液学功能和终末器官功能；可提供匹配肿瘤组织供PD-L1检测。主要「排除」标准：活动性或未治疗的中枢神经系统转移病变；肺炎病史；自身免疫性疾病或慢性病毒性疾病；曾行下列治疗之一：多西紫杉醇、CD137激动剂、抗CTLA4、抗PD-L1、抗PD-1或PD-L1—PD-1通路靶向治疗；ECOG：美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group）；RECIST：实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）。经过筛选最终纳入287例NSCLC患者，根据PD-L1在肿瘤浸润免疫细胞中的表达情况、组织学分型、继往治疗方式将这些患者随机分组。其中Atezolizumab（1200mg/次）组144例，多西紫杉醇（75mg/m2）组143例，两组用药方式均为静脉注射，用药时间为每三周一次。使用免疫组化法检测PD-L1在NSCLC患者肿瘤组织中的表达情况，其中肿瘤细胞（Tumour Cells , TC）PD-L1表达水平用阳性细胞百分比表示（TC 3≥50%, 50%＞TC 2≥5%, 5%＞TC 1≥1%, TC 0＜1%）；肿瘤浸润性免疫细胞（Immune Cells, IC）PD-L1表达水平用阳性区域面积表示（IC 3≥10%, 10%＞IC 2≥5%, 5%＞IC 1≥1%, IC 0<1%）。该研究的主要终点是意向性治疗人群和不同PD-L1表达亚组的总体生存期。研究截止时，符合最低用药标准的Atezolizumab组病例为142，多西紫杉醇组病例为137。在探索性分析中，拥有预存免疫力（效应T细胞γ干扰素相关基因表达）的患者，使用 Atezolizumab总体生存期有所提高（HR=0.43）。Atezolizumab组11（8%）例患者因药物不良反应停药，而在多西紫杉醇组中，这一数字为30（22%）。对于治疗相关3-4级不良反应事件，Atezolizumab组出现16（11%）例，多西紫杉醇组出现52（39%）例。治疗相关不良事件死亡人数在Atezolizumab组为1（<1%）例，而在多西紫杉醇组为3（2%）例。POPLAR是第一个将PD-L1检查点抑制剂应用与经治NSCLC患者的临床研究。与多西紫杉醇相比，Atezolizumab显著增加了此类患者的生存期，而且这一提高与肿瘤组织中PD-L1的表达有关，表明PD-L1高表达患者从Atezolizumab中获益更多。在安全性评价中，Atezolizumab显示出比较好的耐受性，与化疗药物相比安全性也更好。
Fehrenbacher L, Spira A, Ballinger M, et al. Atezolizumab versus docetaxel for patients with previously treated non-small-cell lung cancer (POPLAR): a multicentre, open-label, phase 2 randomised controlled trial [J]. Lancet, 2016, 387(10030):1837-46.
Lancet (OAK)
OAK研究：PD-L1是表达在肿瘤细胞和肿瘤浸润淋巴细胞上的免疫检查点蛋白，通过与其受体PD-1和B7-1（CD80）结合，介导抑制性抗肿瘤免疫。Atezolizumab是靶向PD-L1的单克隆抗体，其作用机制不同于PD-1单抗。一方面Atezolizumab可以阻断PD-L1与PD-1的结合，重新激活T细胞杀伤肿瘤细胞；还可以阻断PD-L1与B7-1的结合，增强免疫应答。此外，由于其作用靶点为PD-L1，因此，并不影响PD-L2和PD-1的结合，这一作用机理可能可以减低自身免疫反应。既往的II期研究POPLAR结果显示，Atezolizumab对比多西他赛用于既往经治的NSCLC可以显著改善患者的总生存（12.6m vs. 9.7m；HR=0.69，95%CI， 0.52-0.92），且亚组分析的结果提示，肿瘤细胞或免疫细胞上PD-L1的表达水平可以预测Atezolizumab的疗效。OAK研究是的第一个III期临床研究，旨在评估PD-L1单抗Atezolizumab对比多西他赛用于经治的局部晚期或晚期NSCLC的疗效和安全性。入组人群：鳞癌或非鳞NSCLC；ECOG PS评分0-1分；既往接受过1-2线的系统性化疗（至少有一次含铂双药化疗）的IIIB-IV期NSCLC；既往TKI失败的EGFR突变或ALK重排的患者和治疗后无症状的脑转移患者均可以入组。排除标准包括：有自身免疫性疾病史；既往接受过多西他赛，CD137激动剂或靶向CTLA-4、PD-1、PD-L1治疗的患者。分层因素：PD-L1表达水平（IC0 vs IC1 vs IC2 vs IC3）、既往化疗线数（1或2）、组织学类型（非鳞vs鳞癌）。PD-L1表达采用VENTANA SP142 PD-L1免疫组化检测。TC1/2/3或IC1/2/3定义为≥1%的肿瘤细胞或肿瘤浸润淋巴细胞PD-L1表达阳性；TC2/3或IC2/3定义为≥5%的上述细胞阳性；TC3或IC3定义为≥50%的TC或≥10%的ILC阳性；TC0或IC0定义为<1%的TC或IC表达。治疗：患者1:1随机分配接受Atezolizumab 1200mg，q3w或多西他赛75mg／m^2，q3w；治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性。允许患者在PD后继续使用Atezolizumab，如果研究者认定患者仍有临床获益。主要研究终点：ITT人群和 TC1/2/3或IC1/2/3人群的OS；次要研究终点为研究者评估的PFS，ORR，疗效持续时间（DoR）和安全性。研究共入组1225人，本次分析仅纳入最初统计估算计划入组的850人，Atezolizumab组和多西他赛组分别425人，两组患者基线特征均衡。Atezolizumab组和多西他赛组的中位治疗时间分别为3.4个月和2.1个月，其中Atezolizumab组中，有40%的患者在影像学评价进展后继续用药，中位的进站后治疗时间为3个周期。主要研究终点OS对比：截至2016年7月7日，中位随访时间为21个月，其中569例患者死亡（Atezolizumab组和多西他赛组分别为271例和298例）。无论是ITT人群，还是TC1/2/3或IC1/2/3人群，对比多西他赛Atezolizumab均显著改善患者OS。ITT人群中，Atezolizumab组和多西他赛组的OS分别为13.8m和9.6m，HR=0.73（95%CI，0.62-0.87），P=0.0003。Atezolizumab组和多西他赛组TC1/2/3或IC1/2/3患者分别为241例和222例。截至最后随访日期，共300例患者死亡，两组死亡人数分别为153例（63%）和149例（67%）。两组的中位OS分别位15.7m和10.3m，HR=0.74（95%CI，0.58-0.93），P=0.0102.次要研究终点PFS、ORR、DOR对比：ITT人群中，atezolizumab组和多西他赛组的中位PFS分别为2.8m和4.0m（HR=0.95；95%CI 0.82-1.10）；ORR分别为14%和13%。中位DOR对比，atezolizumab组优于多西他赛，16.3m vs. 6.2m.亚组分析：在TC0和IC0的患者中，atezolizumab同样显著优于多西他赛，中位OS分别为12.6m和8.9m（HR=0.75；95%CI 0.59-0.96）。值得一提的是，PD-L1高表达人群中（TC3或IC3）从atezolizumab的治疗中显著获益，两组中位OS分别为20.5m和8.9m（HR=0.41；95%CI 0.27-0.64）。为了进一步评估TC和IC上PD-L1表达的预测作用，研究者进一步分析了TC1/2/3，IC0亚组的疗效，Atezolizumab组和多西他赛组的mOS分别为13.2m（95%CI，7.8-20.5m）和12m（3.7–14.7），HR= 0.72 [95% CI，0.36–1.45]。在TC0，IC1/2/3亚组中，两组mOS分别为14.3 m（95% CI 10.6–18.4）和9.8 m（7.3–13.7），HR=0.73, [95% CI 0.52–1.02]。与ITT人群对比，这两个亚组人群从Atezolizumab中的治疗获益相似，并没有明显差别，但因为目前亚组人数较少，目前尚无确定的结论。进一步分析不同组织学类型（鳞癌 vs 非鳞癌）、基线脑转移状态、吸烟史、EGFR突变状态患者的疗效，除EGFR突变亚组（HR=1.24 [95% CI 0.71–2.18]），其余各亚型患者更倾向于从Atezolizumab的治疗中获益。安全性分析:Atezolizumab组和多西他赛组，3-4级的不良事件（AE）发生率分别为37%和54%；治疗相关的3-4级AE，Atezolizumab（15%，90/609）低于多西他赛（43%，247/578）。OAK研究是第一个随机III期临床研究，在既往经治的NSCLC中，对比PD-L1单抗与多西他赛。无论患者的PD-L1表达水平和组织学类型，atezolizumab均显著改善的OS。亚组分析提示，PD-L1表达越高，患者的疗效越好，在PD-L1高表达（TC3 或 IC3）患者中，atezolizumab组患者的mOS达到了20.5m，这是相当显著的。与既往II期研究POPLAR，PD-L1高表达的患者，atezolizumab的获益更多，但对于PD-L1不表达或极低表达的患者，atezolizumab同样优于多西他赛，其中的生物机制仍有待进一步研究。此外，OAK研究中，atezolizumab组和多西他赛组的ORR和PFS并没有差别，而接受atezolizumab患者，OS显著获益，这是否与疗效评价中的“假性进展”有关，仍需要进一步研究。
Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial [J]. Lancet, 2017, 389(10066):255-265.
N Engl J Med (IMpower133)
IMpower133研究：广泛期SCLC的一线标准治疗为铂类（卡铂或顺铂）联合依托泊苷，尽管一线化疗的缓解率较高，但患者的预后较差。IMpower 133研究是一项全球I/III期、双盲、随机、安慰剂对照的研究，旨评估在EP方案的基础上联合抗PD-L1单抗atezolizumab (atezo)或安慰剂用于晚期SCLC一线治疗。本次分析旨在评估IMpower 133研究中接受PCI治疗患者CNS相关不良事件（AE）发生率。IMpower 133研究入组了既往未接受过治疗的广泛期SCLC患者，不要求进行PD-L1检测。患者1:1随机分配接受4个周期的卡铂(AUC 5 mg/mL/min IV，第1天) + 依托铂苷(100 mg/m2 IV，第1-3天)联合atezo (1200 mg IV，第1天) 或安慰剂，21天为一个治疗周期，然后给予atezo或安慰剂维持治疗，直至疾病进展、不可耐受的毒性或不再有临床获益。在维持治疗期间，方案允许患者进行预防性脑照射(PCI)。但不允许患者接受根治性胸部放疗(TR)。共同主要终点为OS和研究者评估的PFS。外周血肿瘤突变负荷(bTMB)是一个探索性的研究分析终点，采用既定的cutoff值(≥16 vs < 16和≥10 vs < 10 mutations/Mb)进行分析。IMpower133研究中，atezo组 vs 安慰剂组分别入组了201例和202例患者，入组时合并脑转移患者两组分别有17例（8.5%）和18例（8.9%）。研究过程中，共44例患者接受PCI治疗，每组各22例。与既往研究结果一致，在EP方案的基础上联合atezo用于广泛期SCLC一线治疗，显著改善患者的PFS和OS，疗效见下表。Atezo组 vs 安慰剂组显著延长OS，两组的mOS分别为12.3 vs 10.3个月，HR 0.70 [95% CI 0.54–0.91; P = 0.0069]，在重要亚组和既定的bTMB cutoffs 值分组中，均观察到一致的生存获益。两组的mPFS分别为5.2 vs 4.3个月，HR 0.77[95% CI 0.62–0.96; P = 0.017]，在重要亚组和既定的bTMB cutoffs 值分组中，均观察到一致的PFS获益。确认的ORR对比，两组分别为60.2% vs 64.4%；mDOR分别为4.2 vs 3.9个月，HR 0.70[95% CI 0.53–0.92]。两组患者接受后续治疗的比例相当，Atezo组 vs 安慰剂组分别有3.0%和7.4%的患者接受了后续免疫治疗。安全性分析：共44例(每组22例)患者接受PCI治疗，7例(atezo 组3例；安慰剂组4例)患者接受胸部放疗。Atezo组 vs 安慰剂组，3–4度治疗相关的不良事件(AE) 发生率分别为56.6% vs 56.1%；治疗相关严重AEs发生率分别为22.7% vs 18.9%。治疗相关的常见AEs（发生率>5%的3-4度AE）包括中性粒细胞减少、贫血、中性粒细胞计数减低、血小板减低、报喜不减低和粒缺性发热。常见的免疫相关AE（>1%的3-4级AE）包括皮疹、肝炎、输液反应、肺炎、结肠炎和胰腺炎。IMpower133研究是20年来，第一个组广泛期SCLC一线治疗上，观察到超越标准治疗方案，取得有临床意义OS改善的研究。相比于单纯EP化疗，在EP方案的基础上联合atezo用于未经选择的广泛期SCLC一线治疗，可以显著延长PFS和OS。与预期一致，atezo联合EP方案，未观察到预期以外的安全性事件，包括接受PCI或胸部放疗的患者。在接受PCI治疗的患者中，头痛是最常见的CNS相关AE。本研究中未探索根治性胸部放疗，可以考虑在后续研究中进一步探索。这一研究结果提示，Atezo +EP方案应该推荐作为初治广泛期SCLC患者一线治疗新标准。
Horn L, Mansfield AS, Szczęsna A, et al. First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer [J]. N Engl J Med, 2018, 379(23):2220-2229.
N Engl J Med (CheckMate 017)
CheckMate 017研究：比较Nivolumab 与多西紫杉醇对晚期肺鳞癌二线治疗的疗效，评估Nivolumab的疗效及安全性。研究条件：前瞻性，多国家、多中心参与，Ⅲ期随机对照临床试验。研究时间：2012年10月到2015年1月。研究对象：年龄≥18岁，ⅢB或Ⅳ期肺鳞癌患者，以铂类为基础化疗中或化疗后疾病进展，ECOG PS评分0或1，有可提供的基线肿瘤组织标本用于生物学标志物分析。入选患者根据既往有无紫杉醇类药物化疗史和地域因素（美国／加拿大vs．欧洲vs．其他地区）分层。干预措施：纳入272名患者， 随机分为两组，135名患者接受Nivolumab治疗3mg／kg， 每2周为1疗程，137名患者接受多西紫杉醇治疗75mg／m2，每3 周为1疗程。评价指标：主要研究终点指标为总生存期，次要终点指标包括：客观缓解率、无进展生存期、患者报告结局、肿瘤PD-L1表达差异相关的疗效以及安全性。患者特征：272名患者随机入组，260名（96％）患者接受了研究药物的治疗，其中131名进入Nivolumab组，129名进入多西紫杉醇组，最短随访期为11个月。中位年龄为63岁，以男性、ECOG PS 1分、Ⅳ期、现在或既往吸烟者居多。所有患者都曾接受含铂药物化疗，34％患者曾接受多西紫杉醇化疗。两组间人口统计学及临床特征总体均衡性较好，在女性、≥75岁、ECOG PS 1 分的患者比例上略有差异。疗效：Nivolumab组和多西紫杉醇组的中位生存期分别为9.2个月和6.0个月。Nivolumab组总生存期较多西紫杉醇组长，差异有统计学意义（P＜0001）。Nivolumab组和多西紫杉醇组的客观缓解率分别为20％和9％，Nivolumab组客观缓解率高于多西紫杉醇组，差异有统计学意义（P＝0.0083），Nivolumab组的中位无进展生存期为3.5个月，多西紫杉醇组为2.8个月，相较于多西紫杉醇组，Nivolumab 组无进展生存期延长，差异有统计学意义（P＜0.001）。225名（83％）随机分组患者的肿瘤组织可定量检测PD-L1的表达情况。两治疗组间PD-L1阳性率基本均衡。按预先设定的表达水平（1％、5％、10％），PD-L1的表达不是任何疗效终点的预后或预测性因素。按PD-L1 表达水平进行亚组分析，Nivolumab 治疗组较多西紫杉醇组总生存期及无进展生存期长，且比率与初始群体相似。无论患者肿瘤组织PD-L1阳性或阴性，Nivolumab组都较多西紫杉醇组客观缓解率更高。安全性:Nivolumab 组治疗相关的不良事件（58％ vs．86％）及严重不良事件发生率（7％ vs．24％）均低于多西紫杉醇组。Nivolumab组最常见的不良事件报告包括疲劳（16％）、纳差（11％）以及乏力（10％）。多西紫杉醇组最常见的不良事件报告包括粒细胞减少（33％）、疲劳（33％）、脱发（22％） 以及恶心（23％）。Nivolumab组因不良事件终止研究的发生率低于多西紫杉醇组（3％ vs．10％）。在Nivolumab组，肺炎是导致研究终止的最常见不良事件（2％），在多西紫杉醇组，周围神经病（3％），疲劳（2％）是导致研究终止的最常见不良事件。治疗相关性死亡事件在两组分别是0例（Nivolumab组）和3例（多西紫杉醇组）。对以铂类为基础化疗中或化疗后发生疾病进展的晚期肺鳞癌患者，Nivolumab较多西紫杉醇治疗显著改善总生存期、客观缓解率和无进展生存期。Nivolumab疗效与肺鳞癌患者肿瘤组织PDL1表达水平无关。
Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer [J]. N Engl J Med, 2015, 373(2):123-35.
N Engl J Med (CheckMate 057)
CheckMate 057研究：Checkmate 057研究是一项随机、开放、III期临床研究，纳入患者均为晚期非鳞状NSCLC，并且在以铂类药物为基础的化疗过程中或之后出现疾病进展。本研究将会比较nivolumab与多西他赛用于先前治疗过的晚期非鳞状NSCLC的有效性和安全性。研究纳入标准：IIIB/IV期非鳞状NSCLC；年龄≥18岁；ECOG评分为0或1分；可测量病灶(RECIST v1.1)；以铂类药物为基础的化疗过程中或之后出现疾病复发或进展；如果患者已知EGFR突变或ALK易位，之前接受过酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗也是被允许的。患者以1:1的比例随机分配接受nivolumab(3mg/kg，2周一次)或多西他赛(75mg/m2，3周一次)治疗，直至疾病进展、不可耐受毒性或出现其他治疗相关的原因。随机分配接受nivolumab(n=292)和多西他赛(n=290)治疗的两组患者基线特征相对平衡。在2年随访时，12%(34/287)的患者仍在接受nivolumab治疗，而多西他赛治疗组的患者全都终止治疗。有效性：nivolumab治疗组的OS明显优于多西他赛治疗组，nivolumab和多西他赛组的2年OS率分别为29% (95% CI， 24%-34%)和16% (95%CI，12%-20%)。nivolumab治疗使死亡风险降低27%(HR 0.73；95%CI，0.59-0.89；P=0.002)。nivolumab治疗组的PFS率明显优于多西他赛治疗组，nivolumab治疗组的2年PFS率为12%(95%CI，8%-16%)。对于没有EGFR突变的患者，nivolumab相比多西他赛更能增加患者的OS，而对于存在EGFR突变的患者，nivolumab和多西他赛疗效相似。nivolumab治疗组的客观缓解率较多西他赛高[19%(95%CI，15-24)和12%(95%CI，9-17)；P=0.02]。nivolumab治疗组中已确定缓解的患者中，在随访至2年时，34%(19/56)的患者仍能产生持续的疗效，而多西他赛治疗组中能产生持久疗效的患者为0，如图4所示。nivolumab治疗的中位反应持续时间要优于多西他赛治疗[17.2 (95%CI，8.4-未测到)和5.6 个月(95%CI，4.4-6.9月)]。nivolumab治疗组的疾病控制率也要优于多西他赛治疗组。根据PD-L1表达的疗效分析结果，高PD-L1表达的患者更能从nivolumab的治疗中获益。对于PD-L1表达≥50%的患者，2年OS的HR为0.38 (95%CI，0.24-0.60)。安全性：nivolumab组的治疗相关不良反应的严重程度较低，且发生率低于多西他赛。nivolumab最常见的治疗相关不良反应是疲劳(16％)、恶心(12%)、食欲下降(10％)和虚弱(10％)。多西他赛最常见的治疗相关不良反应是中性粒细胞减少(31％)、疲劳(29％)、恶心(26%)、脱发(25％)。之前接受过治疗的晚期非鳞状NSCLC患者可以从nivolumab的治疗中得到长期的临床获益，且高PD-L1、低或无PD-L1表达的患者也能从nivolumab治疗中获益。
Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer [J]. N Engl J Med, 2015, 373(17):1627-39.
Lancet Oncol (CheckMate 063)
CheckMate 063研究：评价Nivolumab在晚期难治性肺鳞癌中的疗效和安全性。研究条件：CheckMate 063研究， 法国、德国、意大利、美国的27个单位（包括大学、医院、私立肿瘤中心）参与。研究入组起止时间：2012年11月16日至2013年6月22日。研究方法：多中心，Ⅱ期，单臂研究。研究对象：至少经二线全身系统治疗进展后的ⅢB或Ⅳ期的117例肺鳞癌患者。干预措施：入组患者接受3mg／kg 静脉用Nivolumab，2 周为1 周期，直至疾病进展或是不可接受的毒性；影像学进展仍有临床获益患者可继续用药。评价指标：主要终点指标是客观缓解率（objective response rate， ORR）。主要疗效：17例（14.5％）患者达客观缓解，服药到缓解的中位时间是3.3 个月；中位缓解持续总时间尚未到达，截至分析时13例（77％）患者维持缓解，11 位患者靶病灶缩小至少达50％。30例（26％）患者疗效评价为SD， 其中位持续时间是6.0个月；51例（44％）评价为PD。中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）为1.9个月；6个月无进展生存率为25.9％，1 年无进展生存率为20.0％。中位总生存期为8.2个月，1 年生存率为40.8％，Nivolumab 疗效与PD-L1 表达的关系: 25例（33％）患者PD-L1阳性（表达≥5％），其客观缓解率（24％）高于PD-L1 阴性患者（14％）；在未能检测PD-L1 的患者中缓解率是30％。毒副作用：20例（17％） 患者发生3-4级治疗相关不良反应事件， 主要有5例疲惫乏力，4例肺炎，3例腹泻；2例治疗相关性死亡包括1例肺炎、1例缺血性脑卒中。12％的患者因副反应而终止治疗。Nivolumab在晚期难治性肺癌中有良好的治疗获益和可接受的安全性。
Rizvi NA, Mazieres J, Planchard D, et al. Activity and safety of Nivolumab, an anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor, for patients with advanced, refractory squamous non-small-cell lung cancer (CheckMate 063) : A phase 2, single-arm trial [J]. Lancet Oncol, 2015, 16(3): 257-265.
N Engl J Med (KEYNOTE-001)
KEYNOTE-001研究：免疫治疗的特征之一是肿瘤特异性免疫应答的持久性，但是目前仅在少数患者中实现了耐久性。因此，对治疗有持久应答的预测生物标志物仍需探索。肿瘤细胞表达的PD-L1与NSCLC的临床获益相关，目前，在临床实践中是常规应用的生物标志物。但是，PD-L1还是不完美的生物标志物，例如，许多PD-L1高表达患者对免疫治疗无应答，而对免疫治疗有应答的患者也常发现其PD-L1低表达或呈阴性。肿瘤突变负荷（TMB）也与NSCLC患者中PD-1免疫检查点抑制剂的客观缓解率（ORR）和无进展生存（PFS）相关。临床实践中TMB的应用也有很多问题需要解决，比如TMB与OS的相关性可能受限于较短的随访时间。一项研究显示，PD-1或PD-L1抗体的应答依赖于治疗前活化CD8+ T效应细胞的肿瘤浸润。而迄今为止，CD4+ T淋巴细胞对免疫治疗的应答尚未得到验证。此外，还没有评估过在单个患者队列中PD-L1、TMB与浸润性CD4+和CD8+T细胞之间的关系，PD-L1、TMB预测PD-1检查点抑制剂治疗NSCLC患者长期结果的潜力也未得到验证。该研究在经帕博利珠单抗治疗的38例晚期NSCLC患者中（中位随访4.5年），评估了基线肿瘤特征（TMB、PD-L1、CD4和CD8）与临床特征和临床结果的相关性。在这个队列（38例患者）中，16例患者（42％）部分缓解，10例患者（26％）疾病稳定，12例患者（32％）疾病进展（表1）。32例患者检测了PD-L1，CD8和CD4水平，25例患者检测了TMB水平，21例患者对以上4个参数都进行了检测。中位随访4.4年时，12例患者的OS持续了3年及以上，其中，7例患者长期获益源于帕博利珠单抗初始剂量的治疗（帕博利珠单抗治疗后无其他治疗方案），而5例患者帕博利珠单抗治疗后接受了其他治疗。对接受PD-1抗体治疗的NSCLC患者进行长期随访显示，TMB、PD-L1和CD8均与PD-1抑制剂的治疗获益相关。治疗前PD-L1表达与T淋巴细胞浸润以及OS相关。
Garon EB, Rizvi NA, Hui R, et al. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer [J]. N Engl J Med, 2015, 372(21):2018-28.
Lancet (KEYNOTE-010)
KEYNOTE-010研究：评价Pembrolizumab 在晚期PD⁃L1阳性经治NSCLC患者中的疗效及安全性。研究条件：24个国家（阿根廷、澳大利亚、比利时、加拿大等）的202个医学研究中心参与的（KEYNOTE⁃010）研究。研究方法：多中心、Ⅱ/Ⅲ期、随机对照临床试验。研究起止时间：2013年8月28日到2015 年2月27日。研究对象：患者的入组标准为：≥18周岁，≥2周期含铂双药或TKI治疗后RECIST评价为疾病进展，有可测量病灶，ECOG评分0或1分，有可检测的肿瘤组织标本，PD⁃L1肿瘤比例分（tumour proportion score，TPS）≥1% 。排除标准：既往接受过PD⁃L1抑制剂或多西紫杉醇治疗，脑转移或脑膜转移，合并自身免疫性疾病需服用类固醇，间质性肺病，应用类固醇治疗肺炎的既往史。干预措施：符合入组条件的患者共1034名，随机分为三组，分别接受2mg/kg Pembrolizumab、10mg/kg Pembrolizumab及多西紫杉醇治疗。评价指标：主要终点指标为总生存期（overall survival，OS）和无进展生存期（progression⁃free survival，PFS）；次要终点指标包括安全性、有效率和应答持续时间。患者特征：共计1034名PD⁃L1阳性且符合筛选标准的患者入组研究，其中442名患者肿瘤细胞PD⁃L1表达超过50%，中位随访时间13.1个月（最短随访期8.6个月）。基线特征森林图显示无论是在非选择抑或高选择的人群中，除了EGFR突变患者无法在Pembrolizumab治疗中获益外，余特征均倾向于Pembrolizumab组，疗效:PD⁃L1 TPS≥50%患者中，Pembrolizumab 2mg/kg组、Pembrolizumab 10mg/kg组和多西紫杉醇组的中位OS分别为14.9个月、17.3个月和8.2个月，无论是10mg剂量组还是2mg剂量组均较多西紫杉醇组OS延长。在非选择的PD⁃L1阳性患者中得到了相似的结果，中位OS分别为10.4个月、12.7个月和8.5个月，OS同样较多西紫杉醇组延长。中位PFS无论是在高选择PD⁃L1 TPS≥50%的患者还是非选择的PD⁃L1阳性患者，Pembrolizumab组和多西紫杉醇组均没有明显延长，中位PFS分别为5个月、5.2个月、4.1个月和3.9个月、4个月、4个月。安全性:Pembrolizumab 2mg/kg组最常见不良事件包括纳差（14%）、乏力（14%）以及恶心（11%），Pembrolizumab 10mg/kg组常见不良事件为乏力（14%）、皮疹（13%）以及纳差（10%），多西紫杉醇组最常见不良事件包括脱发（33%）、乏力（25%）以及腹泻（18%）。分别有15例（4%）和31例（10%）患者在2mg/kg和10mg/kg组因治疗相关不良事件终止研究。两组中的治疗相关死亡事件分别有3例，2mg/kg 组分别为2 例肺炎、1例实质性肺炎，10mg/kg 组分别为1例心肌梗死、1例实质性肺炎和1例肺炎。Pembrolizumab可作为PD⁃L1 阳性（TPS≥1%）晚期经治（二线或三线）NSCLC患者新的治疗选择。鉴于两种剂量相似的临床获益，推荐临床使用Pembrolizumab以2mg/kg作为标准治疗剂量。进一步证实PD-L1表达情况可作为Pembrolizumab的疗效预测指标。
Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial [J]. Lancet, 2016, 387(10027):1540-1550.
Lancet Oncol (CheckMate 032)
CheckMate 032研究：一线含铂双药化疗耐药后的SCLC患者，缺乏有效的后续治疗方案。Nivolumab（N）已经批准用于经治后NSCLC，N＋I（Ipilimumab）联合方案，在其他瘤种中显示了较好的疗效。CheckMate 032 研究的SCLC队列旨在评估N±I用于复发性SCLC的疗效和安全性。晚期SCLC一线或多线含铂双药化疗失败后，无论PD⁃L1表达水平，均可以入组。患者随机分配接受N 单药（3mg/kg，Q2w）或N＋I联合方案（N 1mg/kg+I 3mg/kg 或N 3mg／kg+I1mg/kg，Q3w，4周期后，N 3mg/kg，Q2w维持）。主要终点指标：客观缓解率（objective response rate，ORR）；次要终点指标：安全性、总生存期（overall survival, OS）、PFS和标志物分析。入组患者基线特征：共入组213例SCLC患者，N3单药组98 例，N1+I3组61例，N3+I1组54例。38%~56%的入组患者既往接受过二线或以上治疗。药物安全性：3~4度治疗相关不良事件在N3组发生率为13%，N1+I3组为30%，N3+I1组为19%；三组中各有6%、11%和7%的患者因治疗相关不良事件中断治疗。治疗相关性死亡:N1+I3组2例（1例重症肌无力、1例肾功能衰竭）；N3+I1组1例（肺炎）。疗效：N3组的ORR为10%（10/98）；N1+I3组为23%（14/61）；N3+I1组为19%（10/54）。69%的患者检测了基线状态的PD⁃L1表达水平，患者的疗效与PD⁃L1表达无相关性。N3组、N1+I3组和N3+I1组的中位PFS 分别为1.4m（95%可信区间1.4~1.9m）、2.6m（1.4~4.1m）和1.4m（1.3~2.2m），中位OS分别为4.4m、7.7m和6.0m。在经治晚期SCLC 中，N 单药和N＋I联合治疗均显示出较好的疗效，毒性可管理，联合治疗组毒副反应更严重。患者的疗效与PD⁃L1的表达水平无相关性。将采用N1+I3方案进行后续的Ⅲ期临床试验。
Antonia SJ, López-Martin JA, Bendell J, et al. Nivolumab alone and Nivolumab plus Ipilimumab in recurrent small⁃cell lung cancer (CheckMate 032))A multicentre, open⁃label, phase 1/2 trial [J]. Lancet Oncol, 2016, 17(7):883-895.
Lancet Oncol (KEYNOTE-021)
KEYNOTE-021研究：比较晚期非鳞NSCLC患者Pembrolizumab联合标准化疗（培美曲塞+卡铂）与单纯化疗（培美曲塞+卡铂）的疗效、安全性和不同PD⁃L1状态下患者的转归。研究条件：美国和台湾的26个研究中心联合开展的KEYNOTE⁃021研究。研究方法：多中心、随机、开放Ⅱ期临床试验。研究时间：2014年11月至2016年1月。研究对象：ⅢB或Ⅳ期、无EGFR突变及ALK易位的非鳞NSCLC初治患者。•评价指标：主要终点指标为客观缓解率（objective response rate，ORR），次要终点指标为无进展生存期（progression⁃free survival，PFS）、总生存期（overall survival，OS）、安全性和不同PD⁃L1状态下患者的转归。干预措施：患者按照1∶1的比例随机分为联合组或化疗组。总共入组患者123例，随机分配至联合组60例，化疗组63例，两组患者基线特征均衡。截止至2016年8月8日，中位随访时间为10.6个月，目前随访工作仍在进行中。联合组中达到客观缓解的患者33例（55%），而化疗组中仅为18 例（29%），而且两组患者疗效均能相当持续维持；联合组相比化疗组能够显著延长PFS（13.0个月vs.8.9个月，风险比0.53，P=0.010）。而两组达到6个月OS的比例是相当的（均为92%），联合组中，PD⁃L1表达在<1%与≥1%两亚组的客观缓解率分别为57%和54%，而在PD⁃L1表达≥1%的患者中，PD⁃L1表达1%~49%的19 例，≥50%的20例，其客观缓解率分别为26%和50%。在毒性方面，两组最常见的为贫血、中性粒细胞数减少及血小板减少等，而联合组中淋巴细胞减少、乏力、败血症更为常见；联合组1例患者死于败血症；化疗组1例患者死于败血症，1例死于全血细胞减少；3度以上不良反应发生率两组类似（39% vs.26%），在晚期非鳞NSCLC患者中一线应用Pembrolizumab联合标准化疗较单纯化疗组可取得更佳的ORR及PFS；联合组毒副作用与化疗组无明显差异。
Langer CJ, Gadgeel SM, Borghaei H, et al. Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study [J]. Lancet Oncol, 2016, 17(11):1497-1508.
N Engl J Med (KEYONTE 189)
KEYNOTE-189研究：Ⅲ期研究KEYNOTE-189结果发表在N Engl J Med杂志，依据该研究结果，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA） 批准Pembrolizumab联合培美曲塞与铂类联合方案用于晚期非鳞NSCLC患者的一线治疗。研究入组616例初治的Ⅳ期非鳞NSCLC患者，无EGFR突变或ALK融合基因。患者按2:1随机分为培美曲塞/铂类联合Pembrolizumab组和培美曲塞/铂类联合安慰剂组。主要研究终点是OS和PFS。结果显示，培美曲塞/铂类联合Pembrolizumab组中位OS明显延长（NR:11.3个月），并使死亡风险下降51%（HR＝ 0.49，P＜0.00001）。OS亚组分析中，不同程序性死亡蛋白配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）表达的亚组均观察到OS改善。中位PFS分别为：培美曲塞/铂类联合Pembro lizumab组8.8个月（95%CI：7.6-9.2），培美曲塞/铂类联合安慰剂组4.9个月（95%CI ：4.7-5.5）；HR＝0.52，95%CI：0.43-0.64，P＜ 0.001。两组患者3级以上不良事件（adverse event，AE）发生率分别为67.2%和65.8%。
Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer[J]. N Engl J Med, 2018, 378(22):2078-2092.
Lancet Oncol (Mpower 130)
Impower130研究：2018年ESMO年会上公布了PD-L1肿瘤免疫疗法Atezolizumab一线治疗非鳞肺癌的Ⅲ期临床研究IMpower130的数据。该研究共入组了723例患者，以2:1的比例随机进入化疗组与Atezolizumab＋化疗组。研究的共同主要终点为PFS和OS。该研究结果显示，与化疗组相比，Atezolizumab＋化疗组患者生存时间明显延长近5个月（中位OS：18.6个月∶ 13.9个月，HR＝0.79，P＝0.033），同时患者疾病进展或死亡风险明显降低36%（中位PFS：7.0个月∶ 5.5个月，HR＝0.64，P＜0.0001）。在亚组分析中，除了肝转移和EGFR/ALK阳性基因型的患者（44例），其他所有亚组患者，不论是否吸烟、PD-L1高/中/低表达，均能从Atezolizumab治疗中获益。Atezolizumab＋化疗组的安全性与每种药物已知的安全性一致，未发现新的安全信号。
West H, McCleod M, Hussein M, et al. Atezolizumab in combination with carboplatin plus nab-paclitaxel chemotherapy compared with chemotherapy alone as first-line treatment for metastatic non-squamous non-small-cell lung cancer (IMpower130): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial [J]. Lancet Oncol, 2019, 20(7):924-937.
N Engl J Med (KEYONTE 407)
KEYNOTE-407研究：KEYNOTE-407研究结果公布于2018年ASCO年会上，该研究是在初治晚期肺鳞癌患者中进行的一项全球随机对照研究，对比了Pembrolizumab联合卡铂＋紫杉醇或白蛋白紫杉醇和单纯化疗晚期肺鳞癌一线治疗的疗效。该研究结果也促进了Pembrolizumab联合卡铂＋紫杉醇或白蛋白紫杉醇被批准用于晚期鳞癌。560例初治的转移性鳞癌患者入组，ECOG评分为0-1分。分层因素包括紫杉醇类型、PD-L1表达水平[肿瘤比例评分（tumor proportion score，TPS）＜ 1%或≥ 1%]及地域（东亚与其他）。患者随机分为两组，一组接受4周期卡铂[6 mg/（ml•min）] ＋紫杉醇（200 mg/m2，每3周1次）或白蛋白紫杉醇（100 mg/m2，每周1次）联合Pembrolizumab；另一组使用4周期化疗＋安慰剂对照。意向治疗分析显示，Pembrolizumab联合化疗组中位OS为15.9个月，而安慰剂联合化疗组为11.3个月，前者较后者明显降低了36%的事件风险（HR＝0.64，P＝0.0008）。亚组分析显示，除≥ 65岁组外，无论性别、ECOG评分、紫杉醇剂型及PD-L1表达情况，Pembrolizumab联合化疗组均一致获益，东亚人群有更优的趋势。两组患者的中位PFS分别为6.4个月和4.8个月（HR＝0.56，P＜0.0001）。同时，随着PD-L1表达水平的升高，Pembrolizumab联合化疗组的PFS获益不断增加，TPS＜1%组为6.3个月∶ 5.3个月，TPS1%-49%组为7.2个月∶ 5.2个月，TPS≥50%组为8.0个月∶ 4.2个月。此外，Pembrolizumab联合化疗显示出可管理的安全性。
Paz-Ares L, Luft A, Vicente D, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer[J]. N Engl J Med, 2018, 379(21):2040-2051.
Lancet (CASPIAN)
CASPIAN研究：是一项Ⅲ期、随机、开放标签的全球多中心临床试验，针对广泛期SCLC患者的一线治疗，在全球22个国家的200多个中心进行。临床计划招募805例未经系统治疗的广泛期小细胞肺癌患者，分成三组：一组接受双免疫（度伐利尤单抗+CTLA-4抗体）+化疗；一组接受度伐利尤单抗+化疗；一组单独使用化疗。
目前，只公布了度伐利尤单抗+化疗（铂-依托泊苷）组和单独化疗（铂-依托泊苷）组的数据，试验中使用固定剂量的度伐利尤单抗(1500mg)，每3周给药一次，共4个周期，同时联合化疗，然后每4周给药一次，直至疾病进展。
在生存期方面：在度伐利尤单抗+化疗组联合组中，中位OS为13.0个月，而化疗单药组为10.3个月，降低死亡风险27%。另外，无论是12个月的OS率还是18个月的OS率，度伐利尤单抗联合化疗组与化疗相比同样具有显著的优势，分别为53.7%和39.8%，33.9%和24.7%。
在ORR方面：度伐利尤单抗联合化疗与单独化疗相比同样具有优势，分别为67.9%和57.6%。度伐利尤单抗联合化疗组在12个月时仍然有22.7%的患者持续应答，而化疗组仅为6.3%。说明度伐利尤单抗联合化疗方案有更强，更持久的抗肿瘤效果。
安全性方面：在CASPIAN研究中，两组之间整体安全性相似，3或4级不良事件、导致停药的不良事件以及导致死亡的不良事件的比例相似，甚至在严重不良事件发生率方面，度伐利尤单抗联合化疗疗法还优于单纯化疗（任何级别：31% vs 36%；3~4级：22%vs 26%）。总体来说，免疫治疗相关不良事件大多是低级别的，可以通过指南推荐的治疗进行管理和控制。
从现有数据看来，度伐利尤单抗是唯一证明一线联合依托泊苷+卡铂或顺铂均有显著生存获益的PD-L1免疫疗法。患者总生存期的延长，具有显著的统计学差异和临床意义。因此，2020年3月30日，美国食品药品管理局（FDA）正式批准阿斯利康的PD-L1抗体度伐利尤单抗注射液（durvalumab）新适应症，联合化疗用于未经系统治疗的广泛期小细胞肺癌患者。
Paz-Ares, L. et al. Durvalumabplus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment ofextensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled,open-label, phase 3 trial. Lancet, 2019;394(10212):1929-1939.
免疫联合抗血管
N Engl J Med (IMpower150)
IMpower150研究: IMpower150研究结果重磅公布于N Engl J Med杂志，IMpower150研究是一项随机Ⅲ期临床研究，旨在评估Atezolizumab联合化疗（ 紫杉醇＋卡铂，CP）±贝伐珠单抗对比化疗＋贝伐珠单抗在初治非鳞NSCLC中的疗效。研究中，1202例患者随机分配后，分别接受Atezolizumab卡铂＋紫杉醇（ACP方案），贝伐珠单抗＋卡铂＋紫杉醇（BCP方案），Atezolizumab＋贝伐珠单抗＋卡铂＋紫杉醇（ABCP方案），每3周1次，治疗4-6周期（具体由研究者决定），随后三组患者分别接受Atezolizumab单药、Atezolizumab＋贝伐珠单抗或贝伐珠单抗单药维持治疗。ABCP组患者中位PFS长于BCP组（8.3个月∶ 6.8个月，HR＝ 0.62，P＜0.001）；Teff高表达的野生型基因患者相对应的结果为11.3个月和6.8个月（HR＝0.51，95%CI：0.38-0.68，P＜0.001）。ABCP组中伴有肝转移的患者PFS长于BCP组。ABCP组中野生型基因的患者中位OS长于BCP组（19.2个月∶14.7个月，HR＝0.78，P＝0.02）。ABCP联合疗法的不良反应与各药物已知的不良反应一致，未发现新的安全性问题。IMpower131和IMpower150两项研究结果显示，对于晚期NSCLC，无论鳞癌或非鳞癌，未来一线治疗可以考虑Atezolizumab联合化疗。
Socinski MA, Jotte RM, Cappuzzo F, et al. Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous NSCLC[J]. N Engl J Med, 2018, 378(24):2288-2301.
免疫联合免疫
J Clin Oncol (Checkmate 012)
Checkmate 012研究: 铂类联合其它化疗是非靶位基因突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线标准治疗，然而在过去三十年间疗效不佳，并具有中至重度毒性，包括血液学和非血液学毒性，如疲劳，恶心，呕吐和脱发。仅有30%以内的患者对化疗有反应，且反应持久性较差，接近一半的患者在1年内死亡。新诊断的晚期NSCLC患者需要长期生存获益的治疗策略。抑制免疫检查点[如细胞毒T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)和程序性死亡受体1(PD-1)]的抗体可改善不同类型癌症患者的预后。在NSCLC中，与多西他赛相比，nivolumab（一种抗PD-1的全人源化IgG4抗体）明显改善先前治疗过的晚期NSCLC患者的总生存期，且持续反应，即使停药后也持续数月或数年。PD-1和CTLA-4通过不同的互补机制调节效应T细胞活化、增殖和功能，nivolumab加ipilimumab（抗CTLA-4的全人源化IgG1抗体）的组合可作为改善抗肿瘤免疫力的合理选择。相比nivolumab或ipilimumab单药治疗，nivolumab联合ipilimumab治疗转移性黑色素瘤，抗肿瘤活性强，并且在最少2年的随访时间内未达到中位总生存期。nivolumab联合ipilimumab治疗黑色素瘤已在美国和欧洲获批。Checkmate012这项Ⅰ期多队列研究旨在评估nivolumab联合ipilimumab一线治疗晚期NSCLC的疗效和安全性。Checkmate 012研究是一项开放、Ⅰ期、多队列临床研究。研究纳入IIIb/IV期、先前未化疗过的NSCLC；年龄≥18岁；ECOG评分为0或1分；可测量病灶(RECIST v1.1)；既往使用新辅助化疗和辅助化疗治疗局部晚期疾病是被允许的；之前接受过酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗也是被允许的。患者随机分配接受以下方案，直至疾病进展、出现不可耐受毒性或受试者退出试验：1.早期方案中的初始队列：A1组：nivolumab(1mg/kg，3周一次)加ipilimumab(3mg/kg，3周一次)，再接受nivolumab(3mg/kg，2周一次)；A2组：nivolumab(3mg/kg，3周一次)加ipilimumab(1mg/kg，3周一次)，再接受nivolumab(3mg/kg，2周一次)；2.后期修正方案中的队列：B组：nivolumab(1mg/kg，3周一次)加ipilimumab(1mg/kg，3周一次)，再接受nivolumab(3mg/kg，2周一次)；C组：nivolumab(1mg/kg，2周一次)加ipilimumab(1mg/kg，6周一次)；D组：nivolumab(3mg/kg，2周一次)加ipilimumab(1mg/kg，12周一次)；E组：nivolumab(3mg/kg，2周一次)加ipilimumab(1mg/kg，6周一次)。主要研究结果：安全性及耐受性：次要研究结果：客观缓解率(ORR)、中位反应时间、24周的无进展生存期(PFS)；研究结果：一、初始队列研究结果(N=49，中位随访时间：50周)：ORR：A1组为13%；A2组为20%；PD-L1+及PD-L1-的患者分别为19%和14%；中位反应时间：均未达到。分别有67%和60%的患者仍能产生持续的疗效；24周PFS率及中位PFS：A1组分别为44%和16.1周；A2组分别为33%和14.4周；1年OS率和中位OS：A1组分别为65%和未达到；A2组分别为44%和47.9周；安全性：3-4级治疗相关不良事件(AEs)的发生率为51%；因治疗相关AEs停止治疗的患者比例为37%。二、后期队列研究结果：1.B组(N=31)和C组(N=30)的研究结果：安全性：3-4级治疗相关AEs的发生率分别为29%和35%；因3-4级治疗相关AEs停止治疗的患者比例分别为10%和8%；无治疗相关死亡。ORR：B组为13%；C组为25%；PD-L1表达≥1%患者-B组为8%；C组为24%；24周PFS率及中位PFS：B组为55%及10.6个月；C组未达到及4.9个月；PD-L1表达≥1%患者-B组24周PFS率及中位PFS分别为45%和11.5周；C组分别为40%和21.1周；中位OS：均未达到。2.D组 (中位随访时间：12.8周)和E组(中位随访时间：11.8周)的研究结果。治疗相关AEs的发生率：D组3-4级治疗相关AEs的发生率为37%，E组为33%，且无治疗相关死亡。最常见的3-4级治疗相关AEs为脂肪酶升高、肺炎、肾上腺功能不全和结肠炎。治疗相关选择性AEs发生率和导致治疗停止的治疗相关AEs：最常见的3-4级治疗相关选择性AEs为皮肤、胃肠道及内分泌反应。两组患者均最常因肺炎停止治疗。高PD-L1表达的患者更能从联合治疗中获益：两组PD-L1表达≥1%的患者的ORR均为57%，24周PFS率分别为80%和65%，中位PFS分别为8.1个月和10.6个月。与nivolumab单药相比，联合治疗获益更高，且高PD-L1表达的患者更能从联合治疗中获益。nivolumab联合ipilimumab一线治疗晚期NSCLC具有良好的临床获益，包括PD-L1+肿瘤患者的高反应率以及深度和持续反应的可能性，且安全性较好、耐受性佳。checkmate012研究是第一个证实免疫治疗组合改善NSCLC一线治疗获益的证据。目前还有几项Ⅲ期临床研究正在进行中，以评估双重检查点抑制剂或免疫治疗联合化疗的疗效及安全性，这些研究旨在改善晚期NSCLC患者的一线治疗策略。
D/E组数据
Hellmann MD, Rizvi NA, Goldman JW,et al. Nivolumab plus ipilimumab as first-line treatment for advanced non-small-cell lung cancer (CheckMate 012): results of an open-label, phase 1, multicohort study. Lancet Oncol. 2017;18(1):31-41.
N Engl J Med (CheckMate 227)
Checkmate 227研究: Checkmate227研究是第一项评估了程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）单抗联合CTLA-4方案（Nivolumab+ Ipilimumab）在晚期NSCLC一线治疗疗效的临床试验。该研究共分为2个部分：第1部分评估与化疗相比，Nivolumab联合低剂量Ipilimumab以及Nivolumab单药治疗的疗效，又分为1a部分（PD-L1表达≥1%的患者）与1b部分（PD-L1表达＜1%的患者）组。第2部分比较Nivolumab联合化疗对比化疗的疗效。共299例肿瘤突变负荷（tumor mut ation burden，TMB）≥ 10 mut/Mb的晚期或复发性NSCLC患者纳入研究，Nivolumab＋ Ipilimumab组和化疗组患者的中位PFS分别为7.2个月和5.4个月，Nivolumab＋Ipilimumab组患者的PFS延长了1.8个月，而且无论PD-L1表达如何，Nivolumab＋Ipilimumab组均较化疗组患者的PFS获益更多。除此之外，Nivolumab＋Ipilimumab组患者的ORR和1年DOR率达到45.3%和68%，而化疗组仅为26.9%和25%，Nivolumab＋Ipilimumab组患者1年DOR率从25%提升至68%，体现双免疫治疗给疾病带来更深度缓解。另外Nivolumab＋Ipilimumab组患者的生活质量也优于化疗组，治疗相关不良事件发生率较低，主要毒性反应包括皮疹、腹泻、疲乏及免疫相关不良反应。上述结果明确提示，Nivolumab＋Ipilimumab可以作为高TMB晚期NSCLC患者的一线治疗新选择，也进一步证实TMB可作为晚期NSCLC免疫治疗选择的独立标志物。Checkmate227研究目前已发表的结果证实了双重免疫检查点抑制剂治疗的获益，提示TMB作为生物标志物可筛选NSCLC患者。
N Engl J Med (PACIFIC)
PACIFIC研究：PACIFIC研究是首个探索针对接受含铂化疗同步放疗后未发生疾病进展的LANSCLC患者接受免疫检查点抑制剂巩固治疗的III期临床试验。结果表明，Durvalumab组的中位无进展生存（progression-free survival，PFS）远高于安慰剂组。在总人群和亚组人群分析中，与安慰剂组相比，Durvalumab组的致死亡或致远处转移时间、客观缓解率等次要研究终点也有显著改善。在安全性方面，Durvalumab组与安慰剂组两组相差不大。因此，PD-L1抑制剂Durvalumab是一种合理的、且耐受性良好的治疗方法，安全性可管理，可以改善PFS长达11.0个月。对局部晚期不可切除的III肺癌患者而言，放化疗后接受PD-L1抗体免疫治疗是一种新的选择 。
PFS/不良反应/复发转移
随后PACIFIC研究公布了3年随访结果，Durvalumab组的3年总生存率达到57%，对照组则为43.5%，Durvalumab治疗组具有明显更优的生存优势。
因此，目前对于局部晚期不可切除的III期非小细胞肺癌，同步放化疗后给予Durvalumab巩固治疗已经成为NCCN/ESMO/CSCO指南推荐的标准治疗方式。
Antonia S J, Villegas A, Daniel D, et al. Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC. N Engl J Med 2018; 379(24):2342-2350.
N Engl J Med
探讨PD⁃1免疫检查点抑制剂新辅助免疫治疗的安全性和可行性。研究条件：美国癌症中心研究所资助2 个中心参加的临床研究。研究起止时间：2014⁃09⁃18至2018⁃10⁃05。研究方法：多中心、非随机、非盲、前瞻性Ⅱ期临床试验。研究对象：患者年龄≥18岁，入组前诊断为可手术切除的Ⅰ~ⅢA期NSCLC。所有患者的东部肿瘤协作组体能状态评分为0或1分，器官功能正常且肺功能正常。主要排除标准包括免疫缺陷、正在进行的全身性免疫抑制治疗、活动性自身免疫或感染性疾病以及临床上显著的并发症。干预措施：入组患者接受Nivolumab（Nivo）3 mg/kg治疗，每2周静脉给药1次，共治疗2次，计划在第1次给药约4周后进行手术。评价指标：主要终点指标是安全性（药物相关不良反应）和可行性。次要终点指标和探索性终点指标是治疗后的影像学评估和病理缓解，以及血液和肿瘤缓解的免疫、基因组与病理相关因素。2015年8月至2016 年10月，共纳入22例患者，所有患者均接受了至少1次Nivo治疗，由于其中1例患者病理确诊为小细胞肺癌，终止了研究治疗。剩余21例均符合入选本研究的条件。在安全性和可行性方面，Nivo新辅助治疗毒副作用少，没有治疗相关的手术延迟。95%患者肿瘤被完全切除，其中1例ⅢA期NSCLC患者在手术期间被发现有气管肿瘤浸润，因此未能完全切除肿瘤。21例患者的影像学评估中，2例（10%）患者部分缓解，18例（86%）患者疾病稳定，1例（5%）患者疾病进展。在接受切除手术的20例患者中，8例（40%）患者在新辅助治疗后病理分期降级。术后中位随访期为12个月（范围：0.8~19.7个月），80%的接受切除术的患者生存且无复发，18个月的无复发生存率为73%（95%可信区间53%~100%）。在20例标本可评价的患者中，9例（45%，95%可信区间23%~68%）有主要病理缓解。在PD⁃1阳性和PD⁃1阴性的肿瘤中均出现主要病理缓解。对1例有主要病理缓解的患者进行多重免疫荧光分析发现，与治疗前活检标本相比，术后组织标本高表达CD8+T细胞，并且免疫细胞上程序性死亡受体配体1（programmed death ligand 1，PD⁃L1）表达较高，与适应性PD⁃L1上调机制一致。对有足够组织标本的12例患者行全外显子组测序，观察到每个肿瘤体细胞的突变中位数为92个（范围：5~366），并发现了特定的驱动突变，包括TP53、KRAS、CDKN2A、ARID1A、NOTCH1 和RB1，这些结果与以往的结果一致。与没有主要病理缓解的肿瘤相比，主要病理缓解肿瘤的突变负荷（均数值±SE）较高［（311±55）vs.（74±60），Wilcoxon检验P=0.01］，序列改变数量与肿瘤残留率成反比。突变负荷与肿瘤PD⁃L1表达无明显相关性。突变相关的新抗原是从治疗前肿瘤体细胞变异中计算预测的，因此与突变负荷成正比。突变相关的新抗原负荷与病理缓解之间存在相关性。特定基因或基因通路（包括RAS信号、DNA修复和干扰素⁃γ）的潜在富集情况没有发现差异。免疫相关基因包括CD274、PDCD1、CTLA4、B2M和HLA没有变化，JAK1和HLA也没有出现失活突变。通过对T细胞受体（T⁃cell receptor，TCR）⁃β链CDR3区进行深度测序，发现主要病理缓解的肿瘤内外周隔室共有的T细胞克隆频率和T细胞群的克隆性高于没有主要病理缓解的肿瘤。9例行TCR测序的患者在治疗前后有血液标本，其中8例患者许多克隆在治疗前没有在外周血中检测到，治疗后外周血中发现多个T细胞克隆，在切除的肿瘤中也有发现。采用细胞上47种算法预测的突变相关新抗原进行一项抗原识别分析，在独立平行刺激下，在PD⁃1抗体治疗开始后，外周血突变相关的新抗原特异性T细胞克隆发生短暂扩增。Nivo 在NSCLC 新辅助治疗中副作用少，不会导致手术延迟，在45%的切除肿瘤患者中出现了主要病理缓解。肿瘤突变负荷可预测PD⁃1抗体治疗后的病理缓解。PD⁃1抗体治疗后可诱导外周血突变相关的新抗原特异性T细胞的克隆扩增。
Forde PM, Chaft JE, Smith KN, et al. Neoadjuvant PD⁃1 blockade in resectable lung cancer [J]. N Engl J Med, 2018, 378(21): 1976-1986.
Lancet Oncol（MAGRIT）
MAGRIT研究：评估MAGE⁃A3免疫治疗对NSCLC患者术后辅助治疗的疗效。研究时间：2007⁃10⁃18至2012⁃07⁃17。研究方法：多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验。研究对象：完全切除原发灶的ⅠB~ⅢA期MAGE⁃A3阳性的NSCLC，不论是否曾接受过辅助化疗。干预措施：入组患者按2∶1比例随机分配到MAGE⁃A3组（1515例）和安慰剂组（757例），40例患者经过随机分组但未接受任何治疗。MAGE⁃A3组的免疫疗法包含重组MAGE⁃A3抗原肽+AS15免疫增强剂。评价指标：总体人群的无病生存期（disease⁃free survival，DFS）；未化疗人群的DFS；具有潜在预测基因特征的患者，包括总治疗人群（所有接受过至少一次治疗剂量的患者）。2007⁃10⁃18至2012⁃07⁃17，从13849例患者中筛选出了12820例有标本的患者，其中4210例（33%）罹患MAGE⁃A3阳性肿瘤。2312例符合纳入标准。经随机分组后，1515例接受MAGE⁃A3治疗，757例接受安慰剂治疗，还有40例被分组但从未接受治疗。MAGE⁃A3组和安慰剂组中分别有784例及392例患者同时接受了化疗。MAGE⁃A3组和安慰剂组的中位随访期分别为38.1个月（四分位间距为27.9~48.4个月）及39.5个月（四分位间距为27.9~50.4个月）。在总人群中，MAGE⁃A3组患者的中位DFS为60.5个月［95%可信区间（confidence interval，CI）57.2个月至未达到］，安慰剂组为57.9个月（95%CI55.7个月至未达到），风险比为1.02（95%CI 0.89~1.18，P=0.74）。在未接受化疗的人群中，MAGE⁃A3组患者的中位DFS为58.0个月（95%CI 56.6个月至未达到），安慰剂组为56.9个月（95%CI 44.4个月至未达到），风险比为0.97（95%CI 0.80~1.18，P=0.76）。由于并无显著疗效，因此并未识别出提示MAGE⁃A3疗法临床获益的预测基因。试验组和安慰剂组间≥3级不良事件发生率相近（均为16%）。试验组和安慰剂组中报告最多的≥3级不良事件为感染（2% vs.3%）、血管疾病（2% vs.3%）以及肿瘤事件（2% vs.2%）。两组的中位DFS分别为58个月和56.9 个月。两组患者中约有16%的病例发生≥3级不良事件，无显著组间差异。
Vansteenkiste JF, Cho BC, Vanakesa T, et al. Efficacy of the MAGE⁃A3 cancer immunotherapeutic as adjuvant therapy in patients with resected MAGE⁃A3⁃positive non⁃small⁃cell lung cancer (MAGRIT): A randomised，double ⁃ blind，placebo ⁃ controlled，phase 3 trial [J]. Lancet Oncol, 2016, 17(6): 822-835.
ECOG4599研究：III期试验，ECOG4599试验，用于治疗复发或晚期（IIIB/IV期）NSCLC，878例患者随机分为紫杉醇+卡铂联合贝伐珠单抗组（单抗组，434例）、紫杉醇+卡铂组（化疗组，444例），均给予化疗6个周期，贝伐珠单抗可继续给予至疾病进展或毒性不可耐受。单抗组的OS为12.3个月，化疗组的OS为10.3个月（P=0.003）；相应的中位PFS分别为6.2、4.5个月（P<0.001），有效率分别为35%、15%（P<0.001）。临床显著的出血率分别为4.4%、0.7%（P<0.001）；贝伐珠单抗组有15例治疗相关性死亡，包括5例肺出血。该方案治疗选择性NSCLC患者（排除鳞状细胞癌、脑转移等）具有生存益处，但增加治疗相关性死亡风险。推荐合适的复发或晚期（IIIB/IV期）NSCLC患者给予紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗联合方案治疗。
Sandler A, Gray R, Perry MC, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer [J]. N Engl J Med, 2006, 355(24):2542-50.
J Clin Oncol (AVAil)
AVAil研究：III期试验，AVAil研究，用于一线治疗非鳞状NSCLC，低、高剂量贝伐珠单抗，均显著地延长中位PFS，低、高剂量组和安慰剂组的PFS分别为6.7、6.5、6.1个月，与安慰剂比较，均有显著性差异（高剂量P=0.003；低剂量P=0.03）；相应的ORR分别为34.1%、30.4%、20.1%。GP联合贝伐珠单抗治疗晚期NSCLC可以改善PFS。
Reck M, von Pawel J, Zatloukal P, et al. Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: AVAil [J]. J Clin Oncol, 2009, 27(8):1227-34.
Lancet Oncol (NEJ026)
NEJ026研究：在2018年ASCO年会上Naoki Furuya博士报告了一项比较EGFR突变的NSCLC患者一线应用贝伐珠单抗联合厄洛替尼对比厄洛替尼单药治疗疗效的Ⅲ期临床研究——NEJ026。研究纳入既往未接受化疗、ⅢB/Ⅳ期或复发的EGFR激活突变非鳞NSCLC患者，随机分配接受贝伐珠单抗（15 mg /kg，3周1次）联合厄洛替尼（150 mg，每日1次）治疗，或厄洛替尼单药治疗（150mg，每日1次）。研究主要终点是独立评估委员会评估的PFS，次要终点是OS、反应率、安全性及生活质量。截至2017年9月21日的数据显示，联合治疗组患者中位PFS为16.9个月，厄洛替尼单药组为13.3个月（HR＝0.605，95%CI：0.417-0.877，P＝0.01573），PFS延长3.6个月。联合治疗组有效率相较厄洛替尼单药组有所提高，分别为72.3%和66.1%，比较无明显统计学差异。但联合治疗组患者完全缓解（complete response，CR）率达到7.1%，明显高于厄洛替尼单药组（3.6%），值得期待。NEJ026研究是第一项探索贝伐珠单抗＋厄洛替尼用于初治EGFR突变NSCLC患者的Ⅲ期研究，达到了预设中期分析的主要终点。该研究的结论为：贝伐珠单抗＋厄洛替尼方案明显延长PFS，耐受性良好，该方案可作为EGFR突变NSCLC的一个新的治疗选择。此外2018年ASCO年会还公布了JO2557研究随访结果：一线厄洛替尼联合贝伐珠单抗对比一线厄洛替尼治疗ⅢB/Ⅳ期或复发的非鳞EGFR突变NSCLC，二者OS比较无显著差异。
Saito H, Fukuhara T, Furuya N, et al. Erlotinib plus bevacizumab versus erlotinib alone in patients with EGFR-positive advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (NEJ026): interim analysis of an open-label, randomised, multicentre, phase 3 trial [J]. Lancet, 2019, 20(5):625-635.
Lancet Oncol (E1505)
E1505研究：本研究旨在探讨可手术非小细胞肺癌辅助化疗中加入贝伐珠单抗对患者生存期的影响。研究条件：美国、加拿大等多国参加的全球多中心E1505研究。研究时间：2007年6月1日至2013年9月20日完成受试者登记和随机分组。研究方法：全球多中心、开放标签的Ⅲ期随机临床试验。研究对象：完全切除的ⅠB（≥4 cm）ⅢA期非小细胞肺癌（AJCC 6th），且行标准术后含铂双药辅助化疗的患者。干预措施：患者随机分为两组，A组仅接受术后辅助化疗，共4 周期；B组在接受术后辅助化疗的基础上，从第一周期术后辅助化疗开始即加用贝伐珠单抗，每21天一次，共1年。其中化疗方案为含顺铂（75mg/m2，第1天，每21天1周期）的双药，另一药物根据研究者判断可选择长春瑞滨（30mg/m2，第1天和第8天）、吉西他滨（1200mg/m2，第1天和第8天）、多西紫杉醇（75mg/m2，第1天）或培美曲塞（500mg/m2，第1天）。评价指标：采用意向性治疗分析，主要研究终点指标为总生存期，并根据化疗方案、分期、病理类型、性别进行分层。患者的基本临床特征：A 组最终入组749例，B组最终入组752例。入组患者的主要病理类型为腺癌（58%）和鳞癌（28%），大部分患者为Ⅱ期（44%），ⅢA/N2期患者仅占26%；共有12.8%的患者接受全肺切除，75.6%的患者接受肺叶切除。生存情况：患者中位随访时间为50.3个月，A组和B组患者的总生存期分别为未达到和85.8个月（风险比=0.99，P=0.90）；两组患者的无病生存期差异也无统计学意义（风险比=0.99，P=0.95）。辅助化疗中增加贝伐珠单抗并不能提高早期可手术非小细胞肺癌患者的生存期，此类患者的辅助治疗中不应使用贝伐珠单抗。
Wakelee HA, Dahlberg SE, Keller SM, et al. Adjuvant chemotherapy with or without Bevacizumab inpatients with resected non-small-cell lung cancer (E1505): An open-label, multicentre, randomised, phase 3 trial [J]. Lancet Oncol, 2017, 18(12): 1610-1623.
J Clin Oncol (SELECT)
SELECT研究：评估厄洛替尼辅助治疗在可手术切除ⅠA~ⅢA期（第7版TNM分期）EGFR敏感突变NSCLC患者中的疗效和安全性。研究条件：美国7个中心参加的SELECT临床研究。研究时间：2008-2017年。研究方法：多中心、开放性、单臂、Ⅱ期临床试验。研究对象：完全切除的ⅠA~ⅢA期EGFR敏感突变NSCLC患者，已按计划完成辅助化疗；无论是否接受放疗；年龄不小于18岁；如果术后进行辅助化疗和放疗，手术切除必须在入组前9个月内完成；如果术后只进行辅助化疗，手术切除必须在6个月内完成，并且患者需要从辅助治疗的毒性反应中恢复。排除既往接受过EGFR TKI治疗的患者以及已知间质性肺疾病患者。干预措施： 助化疗（无论有无接受放疗）的基础上，口服厄洛替尼150mg/d，持续2年。出现毒副反应可以酬情减少剂量。2年疗程结束、疾病复发、毒性停药、撤回知情同意书或随访失败，则治疗停止。评价指标：主要研究终点指标为2年无病生存率（disease⁃free survival，DFS），次要研究终点是安全性、耐受性和总生存率（overall survival，OS）。入组完全切除的ⅠA~ ⅢA 期EGFR突变NSCLC患者100例。中位随访5.2年，2 年DFS为88%［95%可信区间（confidence interval，CI）80%~93%］，明显高于历史对照数据76%（P=0.004 7）。40%的患者剂量减少到100mg/d，16%的患者减少到50mg/d。69%的患者完成计划的2年疗程。一共有40例患者复发，但在厄洛替尼治疗期间只有4例复发。停止厄洛替尼治疗后，中位复发时间25.4个月。复发患者中24例接受再活检，结果显示，只有1例患者检测到T790M突变。100例患者中，有69例患者完成了2年的治疗计划，未完成2年治疗计划的共有31例患者，复发的40例中，未完成2年治疗计划的有17例，复发患者接受辅助厄洛替尼治疗的时间明显短于未复发患者（Wilcoxon秩和检验P=0.027）。40例复发的患者中，24 例（60%）进行了再次活检，20例患者得到基因检测结果，且均携带最初的EGFR突变，仅1例（5%）获得了T790M突变（在厄洛替尼治疗过程中）。26例（65%）复发患者再次使用厄洛替尼，中位治疗时间为13.1个月（0~62个月），至数据截止时，9名患者仍在接受厄洛替尼治疗。与既往基因型匹配的历史对照组相比，应用厄洛替尼辅助治疗EGFR突变的NSCLC患者，2年DFS得到改善。接受厄洛替尼辅助治疗的患者很少复发，复发后再次接受厄洛替尼治疗的患者可获得持久的临床受益。
Pennell NA, Neal JW, Chaft JE, et al. SELECT: A phase Ⅱ trial of adjuvant Erlotinib in patients with resected epidermal growth factor receptor⁃mutant non⁃small⁃cell lung cancer [J]. J Clin Oncol, 2019, 37(2): 97-104.
N Engl J Med (ALTA⁃1L)
ALTA-1L研究：对比ALK重排阳性晚期NSCLC患者一线治疗中克唑替尼和Brigatinib的疗效。研究条件：20个国家的124个中心参加的ALTA⁃1L临床研究。研究时间：2016⁃05⁃26至2020⁃07⁃31。研究方法：多中心、Ⅲ期、随机对照临床试验。研究对象：诊断明确的ALK重排基因变异，未曾接受抗肿瘤治疗的ⅢB期或Ⅳ期NSCLC患者。入选标准：>18岁，组织学和细胞学确诊的ⅢB期或者Ⅳ期NSCLC；基因检测到ALK重排；肿瘤标本足够进行中心实验室分析；按照RECIST1.1标准至少有一个可测量病灶；按照CTCAEv4.0标准，先前的抗肿瘤治疗毒性恢复至≤1度。排除标准：既往接受过研究性质的治疗NSCLC的抗肿瘤药物，既往接受过酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI），包括ALK靶向药物；在研究药物第一次注射前的14天内接受过化疗或者放疗，不包括立体定向放疗；确诊患有除了NSCLC的其他原发肿瘤；有症状的颅内转移，包括脑实质和脑膜等。干预措施：患者按1∶1 比例随机分组接受Brigatinib或克唑替尼治疗。评价指标：PFS，客观缓解率（objective response rate，ORR）和控制率，总生存期（overall survival，OS），生存质量和毒副作用。直至2017年8月，共入组晚期NSCLC患者275例。有效性评估方面，Brigatinib组的12个月无进展生存率较克唑替尼高，疾病进展或死亡风险比（hazard ratio，HR）为0.49，95%可信区间（confidence interval，CI）0.33-0.78，P<0.001，Brigatinib 组的颅内ORR显著优于克唑替尼组。安全性评估方面，Brigatinib 与克唑替尼相比并未增加毒副作用发生率。Brigatinib在ALK重排阳性晚期NSCLC患者一线治疗中疗效优于克唑替尼。Brigatinib 与克唑替尼相比，毒副作用发生率相似。
Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et al. Brigatinib versus Crizotinib in ALK⁃positive non⁃small⁃cell lung cancer [J]. N Engl J Med, 2018, 379(21):2027-2039.
Lancet Oncol (EORTC)
EORTC研究：探讨PCI(预防性全脑放疗)在ED⁃SCLC(广泛期小细胞肺癌)中的作用。研究条件：UMIN临床研究，日本的47个研究中心参与。研究方法：多中心、Ⅲ期、随机对照临床试验。研究时间：2009年4月3日至2013年7月17日。研究对象：ED⁃SCLC，经头颅MRI排除脑转移，化疗2周期或更多周期后达到缓解，包括完全缓解、部分缓解及缩小的疾病稳定的患者。干预措施：符合入组标准的患者按1∶1比例随机接受PCI（25 Gy，10F）或观察，每3个月行头颅MRI检查至12个月，之后18个月、24个月节点复查。评价指标：主要终点指标为总生存率（overall survival，OS）、次要终点指标为脑转移发生率、无进展生存期（progression⁃free survival，PFS）、不良反应。中期分析结果:2009年4月3日至2012年7月13日，入组163例患者（84例入PCI组，79例入观察组）。与观察组相比，PCI 组患者死亡率更高，中位总生存期更短。预估在试验结束时，PCI组显著优于观察组的贝叶斯预测概率仅为0.011%。因此临床试验于2013年7月17日提前结束。最终分析结果:患者特征:研究共入组224 例患者，113例随机分配至PCI组，111例随机分配至观察组。在基线特征方面，两组临床特征总体平衡，包括初始放化疗方案及治疗反应。总生存期:PCI组患者的中位总生存期、1年生存率、2年生存率，均未优于观察组。脑转移发生率、PFS：PCI组与观察组在6个月、12个月及18个月时的脑转移率分别为15.0%、32.9%、40.1%及46.2%、59.0%、83.8%（P<0.0001）。PCI组与观察组的中位PFS无显著差异，风险比为0.98（P=0.75）。不良反应：PCI组及观察组发生的主要不良事件包括脱发、皮炎、头痛、厌食、恶心、呕吐、眩晕、萎靡、倦怠及下肢无力。在ED⁃SCLC患者中，PCI不能延长总生存期。
Takahashi T, Yamanaka T, Seto T, et al.Prophylactic cranial irradiation versus observation in patients with extensive⁃disease small⁃cell lung cancer: A multicentre, randomised, open⁃label, phase 3 trial [J]. Lancet Oncol, 2017, 18(5): 663-671.